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NK2R细胞筛选模型

原载自:www.yinghetongdai.com[技术资料频道]  2025-03-14  浏览次数:154

随着社会进步人们生活水平的提高,肥胖人群急剧攀升。肥胖不仅让人困扰,还能引发多种疾病:如2型糖尿病、心脏病、脂肪肝以及某些癌症。有机构预测到2030年,减肥药市场将达到1500亿美元。

 

最近几年,以GLP-1受体激动剂为代表的减肥药,无疑是人类健康领域最伟大的突破之一。2024年药品中GLP-1受体激动剂独占俩席(Ozempic 和Mounjaro)且两款药物的全球销售额均超百亿美元。但GLP-1受体激动剂使用过程中,约10%会因为不良反应而终止用药,这也为寻找更新迭代的减肥药提供了方向。

 

NK2R即神经激肽-2受体 (Neurokinin-2 Receptor), 是一种G蛋白偶联受体,主要分布在中枢神经系统和外周组织中。在中枢神经系统中,它参与调节情绪、认知等多种神经活动;在外周组织,特别是在平滑肌细胞上,可调节胃肠道、呼吸道等器官的生理功能,在此方面发挥关键作用。2024年11月13日,丹麦科学家Zachary Gerhart-Hines等人在Nature 发表题为“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases"的文章,发现了一种肥胖治疗新靶点:神经激肽2受体(NK2R),基于该靶点开发的药物长效NK2R激动剂可实现降低食欲+增加能量消耗的双重作用,提高胰岛素敏感性,且不会引起肌肉质量下降。

 

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NK2R 在调节食物摄入和能量消耗中的双重作用

 

 

临床上对于肥胖、糖尿病发生可能性以及糖尿病的治疗过程中一直以糖化血红蛋白(HbA1c)作为关键检测指标,它是血液内的葡萄糖与血红蛋白结合体。糖化血红蛋白家族由HbA1a、HbA1b、HbA1c组成,其中HbA1c占约70%。HbA1c结构较稳定,血糖水平短暂波动无法影响它的生成,使其在血液中的含量能够保持稳定水平,因此以HbA1c为参考的血糖监测结果可反映人体在过去8~12周的血糖平均水平。在Zachary等人的文章中,NK2R的表达与HbA1c水平高度相关。该团队对超过38万的欧洲血统个体数据研究中发现,一些与HbA1c有关的变异基因会使NK2R表达量上升,这些变异基因携带者体内的NK2R表达水平显著高于其他人群,且肥胖率及脂肪占比更低,这一数据进一步说明了NK2R在能量摄入及代谢调控方面起到关键作用。

 

在文章研究部分,科研人员对肥胖模型小鼠注射了一种NK2R的天然配体激动剂后发现这些肥胖小鼠体重在短期明显下降,分析结果表明小鼠的能量消耗显著增加,食物摄入下降约20%,且该代谢效应并不依赖于瘦素(Leptin)信号通路。此外,科研人员发现优化后的NK2R激动剂EB1002不仅使小鼠在单次注射后的7天内体重持续下降约15%,还能提高小鼠对胰岛素的敏感性,促进白色脂肪组织摄取葡萄糖,且能激活下丘脑弓状核和室旁核神经元来抑制因瘦素或黑皮质素4受体缺失引起的高食欲状态。这个结果表明该靶点可能在抗肥胖领域中,远比合并糖尿病的肥胖具有更广泛的应用前景。

 

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在患有心脏代谢疾病的肥胖的恒河猴中,NK2R激动剂显著降低了体重、血糖、甘油三酯和胆固醇水平,并改善了胰岛素抵抗,这些结果表明NK2R激动剂在非人灵长类动物中也具有潜在的治疗潜力。

 

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NK2R细胞筛选模型

目前全球尚无靶向NK2R的药物获批上市,甚至连开展临床前的公司都很少。不过新靶点的研发本身就是机遇与挑战并存的过程,相信不久将来,将NK2R列入管线的公司会越来越多。

 

为了助力NK2R药物的研发,科佰生物及时开发了基于IP-One信号通路的NK2R细胞模型和基于β-Arrestin信号通路的细胞模型,用于候选药物早期机理研究。

结果如下:

 

NK2R HEK293 CBP71506

 

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Figure 3. HTRF IP-One Assay with NK2R HEK293(C4).

 

NK2R β-Arrestin CHO CBP71495

 

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Figure 4. Dose Response of Agonists in  NK2R β-Arrestin CHO(C4).

 

 

 

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