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技术文章 / article
心衰治疗靶点：BNP/NPR1
原载自：www.yinghetongdai.com[技术资料频道] 2023-08-01 浏览次数：2272
Background
利钠肽家族是一组结构相似但来源不同的肽类，其结构中有一个17个氨基酸组成的环状结构为家族成员共同特征。其中B型利钠肽（B-type natriuretic peptide, BNP，BNP），是利钠肽家族中的重要成员，在心力衰竭时被激活，起到保护心脏的重要作用。当心肌细胞受到压力/牵拉刺激后，心室容积扩大、压力负荷增加时，心肌细胞会分泌一种含134个氨基酸的B型利钠肽原前体（pre-proBNP），随后蛋白酶会切掉N端26个氨基酸的信号肽变成含有108个氨基酸的B型利钠肽原（proBNP），proBNP在弗林蛋白酶作用下裂解为一个N端含有76个氨基酸的NT-proBNP和一个含有32个氨基酸的成熟BNP多肽。BNP和NT-proBNP主要由心室肌产生并分泌入血，心房肌也可产生一定量的BNP/NT-proBNP。BNP具有生理活性，半衰期较短约20分钟，而NT-proBNP无生理活性，半衰期较长，约120分钟。
（1）通过与膜受体NPR3（也被称作NPR-C,一种利钠肽特异性清除受体）结合，在细胞内被分解成无活性的肽段；
（2）通过脑啡肽酶进行清除；
（3）少部分经过肾脏代谢清除。
BNP功能
BNP最初是在1988年从猪脑中分离，所以也被称为脑利钠肽。利钠肽调节心血管稳态主要通过3种受体：2种为鸟苷酸环化酶偶联受体，称为利钠肽受体1（NPR1）和利钠肽受体2（NPR2）。利钠肽受体3（NPR3）是细胞表面非鸟苷酸环化酶受体。
BNP主要通过心与NPR1作用发挥生理作用，激活下游鸟苷酸环化酶，增加环鸟苷磷酸（cGMP）水平，产生以下作用：利钠、利尿、舒张血管、降低血压、减轻心脏前负荷、对抗心肌纤维化、抑制心肌细胞肥大、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性、抗炎和调节神经内分泌，在维持机体水盐平衡、保护心脏、稳定血压、保护心血管及肾脏等器官功能中具有重要意义。
rhBNP作用机制
1
均衡地扩张动脉和静脉，迅速降低右房压、肺毛细血管锲压和体循环阻力，提高心脏指数和心搏指数，但心率不受影响，从而迅速纠正紊乱的血流动力学；
2
利钠排尿；
3
抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）的过度激活；
4
逆转心脏重构，起到心肌保护作用。
BNP/NPR1靶点药物研发现状
BNP/NPR1靶点药物目前主要是重组人脑利钠肽（rhBNP）类激动剂药物，它是利用基因重组技术生产的人脑利钠肽或其类似物，与内源性BNP具有相同或更好的生物活性，目前已有3种药物上市。1999年，第一种NPR1激动剂Carperitide（卡培立肽）在日本上市，是最早用于急性心衰的多肽类药物；2001年FDA批准重组人脑利钠肽类药物奈西利肽上市，用于治疗急性心衰；2005年，我国拥有自主知识产权的I类新药——重组人脑利钠肽（心活素）上市。
rhBNP类药物在多项临床研究表明了其在心衰治疗中的价值，但其半衰期较短，只有约20分钟，在体内会很快受到脑啡肽酶水解和NPR3受体结合清除，且必须静脉用药，限制其广泛的应用，值得进一步研究和创新。除了已上市的3种药物，目前还有多种BNP/NPR1靶点药物处于临床研究阶段：
BNP/NPR1靶点药物细胞筛选模型
针对BNP/NPR1靶点药物开发和研究的需求，科佰生物开发了BNP/NPR1 Effector Reporter Cell药筛细胞模型。部分数据展示如下：
BNP/NPR1 Effector Reporter Cell CBP74198
Figure 1. Dose Response of Recombinant hBNP in NPR1 Effector Reporter Cells (C4).
