LILRB家族细胞筛选模型

在肿瘤微环境（TME）中，各种细胞类型之间会发生复杂的相互作用，包括有肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、间充质干细胞、内皮细胞、周细胞、脂肪细胞和神经元细胞等。其中以PD-L1/PD-1相互作用为代表的分子机制是肿瘤细胞和T细胞之间发生相互作用的一个重要发现，对其分子机制的理解导致了免疫检查点生物学以及肿瘤免疫治疗的一场革命性的突破。尽管如此，基于PD-1的免疫检查点阻断疗法仅对一小部分癌症患者有效，这表明存在其他免疫逃避机制，而T细胞只占TME中免疫细胞的一小部分。TME中丰富的免疫细胞类型是髓系细胞，在癌症患者中，系统和局部信号将许多髓细胞转化为免疫抑制细胞，包括髓源性抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和耐受性树突状细胞等。这些免疫抑制性髓系细胞抑制包括T细胞和自然杀伤（NK）等细胞的抗肿瘤免疫活性，并支持肿瘤细胞生长、血管生成和转移。对TME中髓系细胞、T细胞和肿瘤细胞之间相互作用的更深入的了解将促进新的肿瘤免疫治疗药物和方法的开发。

LILRB介绍

白细胞Ig样受体B亚家族（LILRB）蛋白和相关受体LAIR1是I型免疫抑制受体，是灵长类动物特异性表达的，通常只在造血细胞上表达，它具有结合配体的细胞外Ig样结构域，可募集磷酸酶SHP1、SHP2或SHIP的细胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。近年来的研究表明这些受体可能具有连接TME中多种细胞类型的功能，并为抗癌免疫治疗提供新的机会。

虽然不同的LILRBs以及LAIR1具有相同的结构域，但每个特定的LILRB和LAIRl可以由不同的细胞类型表达，在肿瘤免疫学中发挥相应的不同功能。虽然，比较广谱性表达的LILRB1会抑制NK细胞和T细胞的活性以及巨噬细胞的吞噬作用，但LILRB1不一定是这些细胞中的主要抑制性受体，而LILRB1阻断剂与其他抗癌治疗结合，却似乎可以协同促进免疫细胞的功能。LILRB2则主要由髓系细胞表达，并作为MDSCs和TAMs的主要抑制性受体；LILRB3也是由髓系细胞表达，并有助于TME的免疫抑制活性；有证据表明，单核细胞表达的LILRB4支持免疫抑制性骨髓细胞的抗原呈递和其他活性，同时LILRB4似乎也是治疗单核细胞白血病和某些B细胞恶性肿瘤的有吸引力的靶点，这主要是由于其在这些类型的肿瘤上特异性表达。LILRB家族中研究最少的成员是LILRB5，其在肿瘤免疫学中的作用尚不明确。而LAIR1则在大多数造血谱系细胞上表达，并抑制TME中几种免疫细胞类型的活性，介导信号传导以调节某些髓性白血病和淋巴细胞白血病的发展。

研发现状

LILRBs以及LAIR1通常可以被多种配体激活（如下表所示），LILRBs和LAIR1的配体可以由TME中不同类型的细胞表达，并且可能导致这些细胞之间不同的相互作用和功能。例如，髓系细胞上的LILRB2可能被癌症细胞表达的MHC-I、抗原提呈细胞表达的SEMA4A、单核细胞表达的CD1d、神经元表达的髓磷脂抑制剂和β-淀粉样蛋白激活。另外，在某些类型的癌症中，由表达LILRB2的髓系细胞产生的可溶性配体，如Angptl2，通过LILRB2启动自分泌信号；这些可溶性配体可以支持维持TME中免疫抑制性骨髓细胞活性的LILRB2的基本激活。而在TME的单核细胞上表达的LILRB4则可能被巨噬细胞表达的ApoE和纤连蛋白通过反式或顺式相互作用激活。这些复杂的配体/受体相互作用表明，LILRB/LAIR1家族成员介导调控的免疫功能是多维度的。

目前基于LILRBs和LAIR1介导的信号传导的多种形式的药物或治疗方案已经在开发中，包括单克隆抗体和衍生物、重组蛋白和细胞治疗等（如下表所示）。多个针对LILRB1、LILRB2、LILRB4和LAIR1的拮抗剂抗体已经处于多种肿瘤治疗的临床试验阶段；此外，某些抑制性受体的重组细胞外结构域可能也具有治疗潜力，一个例子就是基于LAIR2的重组蛋白，它可以与LAIR1竞争胶原结合，从而解除其免疫抑制作用。无论是针对实体癌症或血液恶性肿瘤的TME，抗LILRB或抗LAIR1抗体的拮抗特性都已经被证明是可行的，因为这些抗体被证明可以通过阻断受体与配体的相互作用而激活抗肿瘤免疫反应，而考虑到肿瘤细胞、T细胞和髓系细胞之间的相互作用，靶向以上多种细胞类型的联合疗法，如联合使用抗LILRB和T细胞检查点抑制剂，可能是一种获得长期抗肿瘤疗效的肿瘤免疫治疗策略。