KRAS G12C耐药突变药筛细胞模型

RAS蛋白是一种鸟苷三磷酸酶 (guanosine triphosphatases，GTPase)，包括KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。在人类肿瘤中，KRAS突变频率最高，出现在约85%的癌症中。

KRAS蛋白可在激活的鸟苷三磷酸(GTP)结合状态和失活的鸟苷二磷酸(GDP)结合状态之间循环，以发挥分子开关的作用。KRAS突变主要发生在第12、13和61位氨基酸，破坏GAP（GTPase activating protein）介导的GTP水解，使得KRAS突变蛋白倾向于GTP结合的激活状态。KRAS突变体蛋白与GTP 亲和力显著提高，导致下游信号转导通路持续激活，包括 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR、NF-KB等信号通路激活，促进细胞增殖和转移，推动肿瘤发生发展。

Fig 1.KRAS突变


KRAS靶点药物开发与耐药

 

近40年来，由于KRAS突变蛋白与GTP亲和力强，胞内GTP浓度高，KRAS蛋白表面缺乏明显疏水口袋等原因，导致KRAS突变被认为是“不可成药”靶点，直到2013年Shokat等人在《Nature》报道了第一个KRAS G12C共价抑制剂compound 12，2019年安进和Mirati Therapeutics公司开发出两款进入临床试验的KRAS G12C抑制剂AMG510和MRTX-849。KRAS突变以第12位甘氨酸的突变尤为常见，突变形式包括KRAS G12C、 KRAS G12D和KRAS G12V等。

近年来开发的KRAS G12C共价抑制剂AMG510、MRTX849等可特异性共价结合非活性形式KRAS G12C，通过影响KRAS G12C蛋白在非活性和活性形式间的转变，抑制KRAS G12C活性，从而达到抗肿瘤的目的。

Fig 2.  KRAS G12C共价抑制剂作用机制

安进公司的AMG510（sotorasib）已于2021年批准上市，而Mirati Therapeutics公司adagrasib(MRTX849）用于KRAS G12C突变NSCLC患者被授予突破性疗法认定。许多接受KRAS G12C抑制剂治疗的癌症患者观察到了临床获益，但大多数患者最终还是出现了对单药治疗的获得性耐药，因此解KRAS G12C抑制剂的固有耐药性和获得性耐药机制，对于最大限度地发挥其治疗潜力至关重要。