TSLP靶点药物细胞筛选模型

TSLP简介

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种主要肺、皮肤和肠表面的上皮细胞表达分泌的细胞因子，与IL-7同源，1994年被发现。TSLP分为短亚型和长亚型，分别由60个氨基酸和159个氨基酸组成。

TSLP在体内的受体为TSLPR，TSLP先与TSLPR结合，随后招募IL-7Rα蛋白形成具有活性的TSLP/TSLPR/IL-7Rα复合物，而TSLP本身对IL-7Rα没有明显的亲和力。激活下游JAK1和JAK2，从而导致MAPK信号通路，STAT5，STAT1，STAT3和NKκB等转录因子激活，导致细胞增殖和炎症因子表达。

TSLP介绍

TSLP蛋白功能在生物医药领域被研究最多是哮喘，现有研究表明，与健康人相比哮喘患者气道中TSLP表达增加，并且与疾病严重程度和肺功能相关。TSLP是哮喘病理过程的关键介质，通过作用于多种适应性和先天性免疫细胞，驱动气道嗜酸性（过敏性和非过敏性）炎症、非嗜酸性炎症和气道结构改变。当气道上皮细胞接触各种有害物质如机械损伤、感染相关因子、肺内过敏原、病毒及其他病原体等，会导致气道上皮细胞TSLP的产生和释放，直接作用于T细胞、肥大细胞和自然杀伤细胞，间接激活位于肺或皮肤上皮内的DC细胞，然后转移到淋巴结，激活CD4+T细胞分化为2型细胞，从而促进2型免疫反应，导致大量促炎性细胞因子的产生，如IL-4、IL-5和IL-13，可增强免疫球蛋白E、肥大细胞和粘液的产生，并增加气道高反应性，导致炎症和哮喘症状。

因此，靶向TSLP和TSLP介导的信号通路被认为是治疗哮喘的可能策略，已有TSLP阻断临床试验在广泛的哮喘患者中产生了积极结果：减少了恶化和多种炎症生物标志物，同时改善了肺功能。

除了哮喘和过敏等炎症性疾病，现有研究还发现在许多不同类型的肿瘤，特别是乳腺癌中TSLP水平升高，介导癌细胞和免疫系统之间的相互作用，但对于TSLP在肿瘤生物学中的作用机制尚不十分清楚，值得进一步研究。此外，TSLP很可能在健康皮肤屏障维护、皮脂分泌和免疫代谢调节中发挥着重要的作用，也被认为研究治疗性减肥的潜在新靶点。

TSLP靶点药物研发现状

目前TSLP靶点尚未有药物上市，进入临床阶段的TSLP靶点药物为数不多，其中阿斯利康与安进合作开发的全人源IgG2λ单克隆抗体Tezepelumab（AMG 157，MEDI9929），已经完成关键性III期临床试验，达到主要终点和关键次要终点，相较于安慰剂，可显著降低不可控哮喘患者的年化哮喘发作率（AAER），成为可持续并显著降低AAER的生物制剂。该药物已于2021年5月向美国 FDA 提交了生物制剂许可申请，可能即将上市。

诺华与MorphoSys合作开发的吸入剂型抗体片段CSJ-117已进入II期临床阶段，国内康诺亚生物的CM326，已于2021年4月进入I期临床阶段。

TSLP靶点药物细胞筛选模型

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Fig. Inhibition of hTSLP-induced hTSLPR&IL7R Ba/F3 Cells Proliferation.